TAARs относятся к семейству рецепторов сопряжённых с G белком (GPCRs).
TAARs (trace amine associated receptors) представляют собой класс рецепторов, связанных с G-белком, которые были открыты в 2001 году. У человека гены TAARs расположены в хромосоме 6 в зоне q23.1, области, которая связанна с психическими расстройствами. Всего у человека 9 генов TAARs, три из которых (TAAR3, TAAR4 и TAAR7) претерпели псевдогенезацию. Функциональными являются шесть генов, кодирующих соответственно TAAR1, TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8, TAAR9. TAAR1 наиболее хорошо описан и широко представлен в ЦНС и иных органах человека и других млекопитающих, в то время как остальные TAARs представлены, в основном, в обонятельном эпителии, хотя в последние годы накапливаются данные об их роли и за пределами этой области. Следовые амины (β-фенилэтиламин, тирамин, триптамин и октопамин) давно известны, структурно близки к классическим моноаминам (так называемым нейротрансмиттерам, ответственным за передачу импульсов между клетками) и, несмотря на низкую концентрацию, играют важную роль в физиологии беспозвоночных. Но их функции в организме млекопитающих до сих пор неясны. Следовые амины (Trace amines) – липофильные малые моноамины, встречающиеся в головном мозге млекопитающих в наномолярных концентрациях (0.1-10 нг/г ткани).
TAAR 1
Наиболее изученным среди всех TAARs, является TAAR1. В мозге человека и модельных животных он присутствует в областях, отвечающих за продукцию дофамина, серотонина, норадреналина и глутамата – ключевых нейромедиаторов, вовлеченных в патогенез таких заболеваний как шизофрения, депрессия, зависимое поведение, болезнь Паркинсона. Современные научные данные свидетельствуют о том, что селективные агонисты TAAR1 способны модулировать синтез и передачу дофамина, серотонина и глутамата, в связи с чем данный рецептор стал мишенью современных антипсихотиков, проходящих клинические испытания.
Кроме ЦНС TAAR1 представлен и за ее пределами, проявляя наиболее значимую экспрессию в поджелудочной железе, желудке, кишечнике, лейкоцитах крови, щитовидной железе, плаценте.
Агонисты TAAR1 достигли уровня клинических испытаний в США, Японии и Швейцарии для следующих нозологий: шизофрения, депрессия, тревожность и психоз при болезни Паркинсона. Аналогичные вещества разрабатываются нами в России.
Кроме ЦНС TAAR1 представлен и за ее пределами, проявляя наиболее значимую экспрессию в поджелудочной железе, желудке, кишечнике, лейкоцитах крови, щитовидной железе, плаценте.
Агонисты TAAR1 достигли уровня клинических испытаний в США, Японии и Швейцарии для следующих нозологий: шизофрения, депрессия, тревожность и психоз при болезни Паркинсона. Аналогичные вещества разрабатываются нами в России.
TAAR 2
Как и все TAAR, за исключением TAAR1, TAAR2 обнаруживается в обонятельном эпителии. Лиганды для TAAR2 до сих пор не идентифицированы ни среди известных эндогенных следовых аминов, ни среди других летучих аминов.
Стоит отметить, что также, как и TAAR5, TAAR2 присутствует в лимбических областях мозга, которые получают обонятельную информацию. В поведенческих экспериментах мыши с нокаутом TAAR2 (TAAR2-KO) показали снижение депрессивного поведения, при этом у мышей TAAR2-KO наблюдался повышенный уровень дофамина и увеличенное количество дофаминергических нейронов в головном мозге и усиление нейрогенеза во взрослом возрасте.
Таким образом, не исключена роль TAAR2 в регуляции дофаминовой системы мозга, электрофизиологической активности нейронов и нейрогенезе у взрослых животных.
Стоит отметить, что также, как и TAAR5, TAAR2 присутствует в лимбических областях мозга, которые получают обонятельную информацию. В поведенческих экспериментах мыши с нокаутом TAAR2 (TAAR2-KO) показали снижение депрессивного поведения, при этом у мышей TAAR2-KO наблюдался повышенный уровень дофамина и увеличенное количество дофаминергических нейронов в головном мозге и усиление нейрогенеза во взрослом возрасте.
Таким образом, не исключена роль TAAR2 в регуляции дофаминовой системы мозга, электрофизиологической активности нейронов и нейрогенезе у взрослых животных.
TAAR 5
TAAR5 изначально описан как рецептор обонятельного эпителия, улавливающий летучие следовые амины (триметиламин, диметиламин), однако его экспрессия обнаружена также и лимбических областях мозга модельных животных, ответственных за анализ обонятельной информации. Нокаутные по данному рецептору мыши (TAAR5-КО) демонстрировали в поведенческих тестах сниженное депрессивное и тревожное поведение, с улучшением когнитивных способностей. Интригующим оказались данные о повышении нейрогенеза и количества дофаминэргических нейронов в мозге TAAR5-КО мышей.
Таким образом, TAAR5 является перспективной мишенью для разработки селективных антагонистов, которые могут способствовать лечению депрессии, негативных симптомов шизофрении и болезни Паркинсона.
Таким образом, TAAR5 является перспективной мишенью для разработки селективных антагонистов, которые могут способствовать лечению депрессии, негативных симптомов шизофрении и болезни Паркинсона.
TAAR 6
Экспрессия TAAR6 была обнаружены в нескольких областях головного мозга человека, включая миндалевидное тело и гиппокамп, базальные ганглии, лобную кору и черное вещество, и эти уровни могут превышать уровни наиболее тщательно изученного члена семейства TAAR, TAAR1. Однако последствия функциональной активации TAAR6 до сих пор остаются неясны.
Подобно TAAR2, селективные лиганды для TAAR6 до сих пор не обнаружены, хотя предполагается, что он активируется третичными аминами и/или диаминами.
Исследования на модельных животных с нокаутом TAAR6 (TAAR6-KO) показали изменения в работе серотонинэргической системы, а также снижение тревожного поведения в различных тестах.
Подобно TAAR2, селективные лиганды для TAAR6 до сих пор не обнаружены, хотя предполагается, что он активируется третичными аминами и/или диаминами.
Исследования на модельных животных с нокаутом TAAR6 (TAAR6-KO) показали изменения в работе серотонинэргической системы, а также снижение тревожного поведения в различных тестах.
TAAR 8
Помимо обонятельной системы, экспрессия TAAR8 обнаружена в миндалевидном теле человека, лейкоцитах, желудочно-кишечном тракте и в опухолевых клетках. Лиганды для данного рецептора не идентифицированы, хотя предполагается, что ими могут быть такие диамины как путресцин и кадаверин.
Имеются данные об изменения в характере экспрессии TAAR8 по мере дифференцировки плюрипотентных стволовых клеток человека в дофаминэргические нейроны.
Важно отметить, что экспрессия TAAR8 имеет сильную обратную корреляцию с тяжестью рака молочной железы, а также снижается в меланомах по сравнению с доброкачественными кожными новообразованиями (невусами). Однако, возможную прогностическую и патогенетическую роль TAAR8 и остальных TAARs еще предстоит выяснить.
Имеются данные об изменения в характере экспрессии TAAR8 по мере дифференцировки плюрипотентных стволовых клеток человека в дофаминэргические нейроны.
Важно отметить, что экспрессия TAAR8 имеет сильную обратную корреляцию с тяжестью рака молочной железы, а также снижается в меланомах по сравнению с доброкачественными кожными новообразованиями (невусами). Однако, возможную прогностическую и патогенетическую роль TAAR8 и остальных TAARs еще предстоит выяснить.
TAAR 9
TAAR9 является одним из наименее изученных членов семейства TAARs с неидентифицированными эндогенными лигандами и неизвестной ролью в центральной нервной системе и на периферии. Предполагается, что молекулярная структура TAAR9 подходит для распознавания диаминов и полиаминов (путресцин, кадаверин, спермин и спермидин).
У модельных животных, нокаутных по TAAR9 (TAA9-KO) выявлено снижение уровня общего холестерина, а также отмечены изменения в составе микробиоты толстого кишечника, что может свидетельствовать о вкладе данного рецептора в метаболические процессы и функционирование кишечника.
У модельных животных, нокаутных по TAAR9 (TAA9-KO) выявлено снижение уровня общего холестерина, а также отмечены изменения в составе микробиоты толстого кишечника, что может свидетельствовать о вкладе данного рецептора в метаболические процессы и функционирование кишечника.
Контакты
+7 921 411 84 24
info@taargain.com
Средний проспект
Васильевского острова, 88
Санкт-Петербург,
Россия,
199106
info@taargain.com
Средний проспект
Васильевского острова, 88
Санкт-Петербург,
Россия,
199106